Вчені з’ясували, чому печінка може не відновитися навіть після відмови від алкоголю

Джерело: Science Daily

Надмірне вживання алкоголю може порушувати здатність печінки відновлюватися навіть після того, як людина припиняє пити. Нове дослідження показало, що за алкоголь-асоційованих захворювань клітини печінки можуть застрягати у проміжному стані, в якому вони вже не виконують свої звичайні функції, але й не завершують процес регенерації.

Результати роботи опублікували в журналі Nature Communications.

Науковці з’ясували, що одним із ключових механізмів може бути запалення, яке порушує сплайсинг РНК – процес, необхідний для правильного утворення білків у клітині. Через ці порушення білки, потрібні для регенерації печінки, можуть утворюватися в нормальній кількості, але опинятися не в тій частині клітини, де мають працювати.

Печінка має здатність відновлюватися навіть після значного ушкодження або часткового видалення. За нормальних умов зрілі клітини тимчасово переходять у менш спеціалізований стан, починають ділитися, а після відновлення тканини знову стають повноцінними клітинами печінки.

За алкогольного гепатиту та цирозу цей механізм може давати збій.

“Ми знали, що в пацієнтів з алкогольним гепатитом і цирозом печінка перестає нормально функціонувати та відновлюватися навіть після того, як людина припиняє вживати алкоголь, але не розуміли чому”, – сказав професор біохімії Іллінойського університету Авінаш Калсотра.

За його словами, на стадії печінкової недостатності основним методом, здатним врятувати життя пацієнта, залишається трансплантація.

“Але якби ми зрозуміли, чому ця печінка перестає працювати, можливо, змогли б втрутитися”, – додав науковець.

Щоб з’ясувати причину порушення регенерації, дослідники порівняли здорові тканини печінки зі зразками пацієнтів з алкогольним гепатитом або цирозом.

Вони побачили, що клітини пошкодженої печінки починали переходити зі зрілого стану в стан, необхідний для відновлення, однак не могли завершити цей процес. У результаті вони залишалися між двома станами.

“Вони вже не є функціональними дорослими клітинами, але водночас не є й клітинами-попередниками, здатними активно розмножуватися. Оскільки вони не працюють, навантаження на решту клітин зростає. Ті намагаються регенерувати, але також потрапляють у цей непродуктивний стан. Саме це й призводить до печінкової недостатності”, – пояснили співавтори дослідження.

Так формується замкнене коло: що більше клітин втрачають здатність нормально працювати, то більше навантаження припадає на ті, що залишилися. Вони також намагаються перейти в режим відновлення і можуть опинитися в такому самому проміжному стані.

Щоб зрозуміти, чому клітини не завершують регенерацію, науковці дослідили РНК і білки в тканинах печінки.

РНК переносить генетичні інструкції від ДНК до механізмів, які створюють білки. Перед цим її окремі фрагменти мають бути правильно вирізані та з’єднані. Цей процес називається сплайсингом.

Дослідники використали поглиблене секвенування РНК та комп’ютерний аналіз і виявили масштабні порушення цього процесу.

“Порівнюючи зразки, ми побачили, що за алкоголь-асоційованих захворювань печінки порушення сплайсингу РНК відбувалося дуже широко – у тисячах генів – і впливало на основні функції білків”, – сказав Калсотра.

Науковці також виявили можливу причину цих змін – нестачу білка ESRP2. Він зв’язується з РНК і допомагає забезпечити її правильний сплайсинг.

У клітинах печінки, пошкоджених алкоголем, рівень ESRP2 був зниженим.

Через це порушувалося не лише утворення окремих білків, а й сигнали, які визначають, куди саме в клітині вони мають потрапити.

“Кількість РНК і білка залишалася такою самою, але білок перебував не там, де мав виконувати свою функцію. Через неправильний сплайсинг ключові білки, необхідні для нормальної регенерації печінки, застрягали в цитоплазмі, хоча повинні були потрапити в ядро”, – пояснив Калсотра.

Ядро клітини містить ДНК і бере участь у регуляції активності генів. Тому якщо білки, потрібні для запуску регенерації, залишаються в цитоплазмі, вони не можуть повноцінно виконувати свою функцію.

Щоб перевірити роль ESRP2, дослідники провели експерименти на мишах, у яких був відсутній ген, відповідальний за вироблення цього білка.

У тварин виникли ушкодження печінки та порушення її відновлення, схожі на ті, які спостерігали у людей із тяжким алкогольним гепатитом.

Після цього науковці спробували з’ясувати, чому рівень ESRP2 знижується. Вони пов’язали це із запальною реакцією.

Під час переробки алкоголю печінка зазнає ушкоджень, до яких залучаються імунні та інші клітини. Вони виділяють запальні фактори та фактори росту, які, як показало дослідження, можуть пригнічувати вироблення й активність ESRP2.

У лабораторних умовах науковці заблокували рецептор одного із запальних факторів у клітинах печінки. Після цього рівень ESRP2 відновився, а сплайсинг РНК став ближчим до нормального.

На думку авторів, цей механізм у майбутньому може стати основою для нових підходів до лікування. Замість заміни пошкодженої тканини можна було б впливати на запальні сигнали, які заважають клітинам завершити регенерацію.

Дослідники також припускають, що неправильно сформовані молекули РНК можна буде використовувати як біомаркери для діагностики або спостереження за перебігом алкоголь-асоційованих захворювань печінки.

• Навіть відносно невелика кількість алкоголю може бути пов’язана зі зменшенням об’єму мозку. До такого висновку дійшли науковці Пенсильванського університету, які проаналізували дані понад 36 тисяч дорослих.

• алкоголь,
• алкогольні напої,
• відновлення печінки,
• вчені,
• дослідження,
• печінка,
• хвороби печінки